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凝胶剂 临床应用 研究进展(二)

作者:特瑞特生物医药     点击:676      时间:2017-05-05

 凝胶剂中药物的释放速度直接影响药效发挥的快慢,有时也影响到生物利用度,因此在设计、制备、评价、使用及开发凝胶剂的过程中,了解其释药机制,充分估计影响其释药的因素是很重要的。

  2.1 角质层 角质层是皮肤限制体内外物质交流的主要屏障。角质层对药物的扩散有限制及贮存作用。药物分子在皮肤中扩散遵循Fick’s扩散第一定律,药物在达到稳态时透皮速率Js=Ps.△CS,Ps=Km.DM/Hm (Ps 为渗透系数,△Cs为皮肤两侧浓度差,Km为角质层与载体之间的分配系数,Pm为在角质层中的扩散系数,Hm为角质层的厚度),药物分子在角质层的亲水蛋白胶体和连续脂质骨架中均可发生渗透,且渗透分子的水溶性或脂溶性很低,则透皮速率较慢,高水溶性、高脂溶性的药物则有较高的透皮速率。同时皮肤的水合程度对药物吸收也有明显影响,角质层的水合度为环境湿度的函数。角质层经水合作用后,可膨胀而形成多孔状,使药物易于穿透。

  2.2 凝胶基质的pH 基质的pH能影响弱电解质的经皮吸收,当基质的pH小于酸性物质的pKa或大于碱性物质的pKa时,该物质以分子形式存在,脂溶性变大,有利于药物的吸收。

  2.3 药物本身的影响 有资料表明:渗透过程的主要限速阶级的渗透速率常数与分子量成反比,如硝酸甘油、可乐定、心得安分子量分别为227、230、259,而它们的渗透速率常数则分别为0.5、0.148、0.143,Shaw等认为,分子量小于800~1000的溶质,在矿物油或水中有一定的溶解度(>1mg/ml),方可渗透过皮肤。另外,药物的极性、脂溶性及水溶性对药物的渗透也有一定的影响。

  3 凝胶剂的临床应用

  3.1 皮肤科用凝胶: 这是当前医院用得较多的凝胶剂,主要用于皮肤真菌、病毒感染的治疗,由于凝胶剂释药快,无油腻性,易涂展,对皮肤及黏膜无刺激性,能与水溶液混合并能吸收组织渗出液,有利于分泌物的排除,特别适宜治疗脂溢性皮肤病。罗琳[9]以卡波姆940为基质,制成蝮蛇抗酸酶凝胶剂,用以治疗银屑病、痤疮、手足癣、湿疹。结果临床应用治疗痤疮371例,治愈349例,治愈率94.07%;湿疹25例,治愈23例,显效1例,无效1例,治愈率92%;手足癣32例,治愈29例,显效1例,好转1例,治愈率90.62%,而对照组有效率在68%左右(P<0.01)。采用1%克林霉素/维生素A酸凝胶治疗中到重度痤疮,并用1%克林霉素洗剂作对照,结果发现,对黑头粉刺两组的治愈率分别为67.1%及42.5%,对丘疹或脓胞治愈率分别为75.2%及54.5%。

  3.2 外科用凝胶 目前应用较多的是非甾体抗炎药类凝胶。使用1%~0.2%的卡波姆934、940和94l制备非甾体类抗炎药托美汀凝胶剂,发现凝胶中含水量高的药物释放明显快于含水量低者,3种卡波姆凝胶剂释药行为差异无显著性,但941凝胶剂释药最快,940凝胶剂释药最慢。3种卡波姆的浓度从1%增加到2%时,对释药速率无显著影响,但托美汀浓度从1%增加到4%时,释药速率明显增加[11]。胡成穆等[12]研究美洛昔康凝胶剂(MELG)对佐剂性关节炎(AA)大鼠的治疗作用,采用美洛昔康凝胶外用治疗大鼠AA,以美洛昔康口服作对照,结果美洛昔康凝胶(3.75、7.5、15mg/kg)外用对AA大鼠原发性和继发性炎症均有抑制作用,大鼠胃肠道黏膜出血溃疡比灌胃组少。

  3.3 阴道用凝胶 主要作用于阴道黏膜,并经阴道黏膜入血, Milani等研究了Miphil (Mi)(Mipharm,意大利)阴道凝胶在治疗细菌性阴道炎方面的作用,着重考察阴道内pH值的变化,并以阴道洗剂Lactacid作对照,结果30例病人中,治疗组15例,经6周治疗平均pH值最终可达4.6,而对照组15例经6周治疗阴道平均pH值最终为5.3。用RU486(米非司酮)配伍前列腺素E2凝胶(metenprost)或口服米索前列醇终止28天以内妊娠,病人在口服200mg米非司酮48h后分别给予5mg metenprost阴道凝胶或口服600mg米索前列醇。在治疗有效率方面, metenprost凝胶与口服米索前列醇分别为84.6%、87.7%,但在副反应发生率方面,二者分别为:恶心:25.7%、19.2%;呕吐:6.8%、4.6%;腹泻:4.8%、0.9%;体温高达38℃,以上及有严重腹痛者两组分别为:4.2%、5.0%。可见在副反应发生率方面,治疗组明显低于对照组。

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